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隨著(zhù)2012年度諾貝爾生理或醫學(xué)獎的揭曉，誘導多能干細胞（iPS細胞）也變得家喻戶(hù)曉。這項技術(shù)使得成體細胞“返老還童”為干細胞變?yōu)榭赡?，因此具有極其廣闊的再生醫學(xué)應用前景。然而，盡管基于iPS細胞的各種研究熱火朝天，但事實(shí)上這項研究并不容易，科研人員一直受困于iPS細胞誘導率低、速度慢、組成復雜等障礙。

日前，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿研究員、陳捷凱副研究員等人準確定位了iPS細胞誘導過(guò)程中一個(gè)極為重要的障礙，破解了產(chǎn)生障礙的原因并找到了清除這個(gè)障礙的辦法。上述研究成果“H3K9 methylation is a barrier during somatic cell reprogramming into iPSCs”于12月2日在線(xiàn)發(fā)表在《Nature Genetics》（《自然·遺傳學(xué)》）上。[http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2491.html]

在研究iPS細胞的過(guò)程中，裴端卿研究員及其團隊發(fā)現iPS細胞誘導過(guò)程中大量出現一類(lèi)細胞克隆，外觀(guān)、生長(cháng)速度等各方面酷似干細胞，卻沒(méi)有干細胞應有的基因表達和功能。這種“pre-iPS細胞”在經(jīng)典的誘導環(huán)境中大量存在，而且狀態(tài)穩定，嚴重阻礙科研人員獲得真正的iPS細胞，包括iPS技術(shù)創(chuàng )始人Yamanaka在其第一篇關(guān)于iPS細胞的Cell文章上，獲得的很多細胞株其實(shí)也只是這種pre-iPS細胞。然而，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現pre-iPS細胞在某些誘導條件下（比如用維生素C處理）也會(huì )變成真正的iPS細胞，可見(jiàn)這只是一種未完全重編程的iPS細胞，換句話(huà)說(shuō)，這是個(gè)半成品。

裴端卿研究員及其團隊意識到這種穩定的半成品代表了iPS誘導過(guò)程的一個(gè)重要關(guān)口，大部分細胞都被阻礙在這個(gè)關(guān)口門(mén)外，于是兵分兩路，一路尋找這種半成品產(chǎn)生的條件，一路探索其轉錄調控情況。經(jīng)過(guò)深入的研究，他們發(fā)現誘導培養iPS細胞所使用的血清是誘發(fā)這個(gè)障礙的元兇，盡管血清組成成分復雜，他們依然鑒定出起到主要抑制作用的成分——BMP蛋白，并用嚴謹的實(shí)驗證實(shí)了BMP信號通路對重編程過(guò)程的抑制作用；另一方面，他們發(fā)現一個(gè)奇怪的現象，作為誘導iPS細胞四個(gè)因子之一的Oct4，盡管在半成品中表達量也非常高，卻無(wú)法調控其在胚胎干細胞或真正iPS細胞中所調控的基因，經(jīng)過(guò)檢測，發(fā)現這些Oct4本應結合的位點(diǎn)，無(wú)一例外處于一種抑制的表觀(guān)遺傳狀態(tài)！這就好比Oct4本該有一些下屬，卻都被鎖在家里，無(wú)法被Oct4調動(dòng)，而這些下屬是否被調動(dòng)，決定著(zhù)細胞能否最終建立起多能性。結合這些結果，研究人員推測BMP信號通路與這個(gè)上鎖的過(guò)程直接相關(guān)，并發(fā)現BMP信號的激活與其中一種稱(chēng)之為H3K9（組蛋白H3上的9位賴(lài)氨酸）甲基化直接相關(guān)，這種甲基化一般被認為是染色質(zhì)濃縮化形成異染色質(zhì)的標志。進(jìn)一步實(shí)驗說(shuō)明，BMP信號通路能夠通過(guò)調節H3K9的甲基轉移酶來(lái)阻礙細胞進(jìn)一步前進(jìn)成為iPS細胞，而維生素C則可以依賴(lài)于H3K9的去甲基化酶清除這種障礙。為了鑒定這個(gè)障礙的重要性及其對應的酶，他們嘗試用siRNA失活各種H3K9甲基化酶，結果發(fā)現，失活Setdb1這個(gè)酶可以使半成品細胞（pre-iPS細胞）在96小時(shí)內接近100%被繼續重編程為真正的iPS細胞，因此Setdb1和H3K9甲基化被證實(shí)是iPS誘導過(guò)程中一個(gè)極其重要的障礙。

這項歷時(shí)四年的研究結果抽絲剝繭，將iPS誘導過(guò)程中一個(gè)常見(jiàn)的重要障礙的形成原因和分子機理詳細闡述清楚，不僅為克服不完全重編程障礙，促進(jìn)iPS技術(shù)發(fā)展有顯而易見(jiàn)的貢獻，也提供了一個(gè)胞外信號通路經(jīng)由表觀(guān)遺傳酶調節細胞命運的范例。