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盤(pán)狀結構域受體（discoidin domain receptors，DDRs）是一種以膠原蛋白為內源性配體的受體酪氨酸激酶，在調節腫瘤細胞和其周?chē)h(huán)境中基質(zhì)的相互作用以及腫瘤發(fā)生發(fā)展等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，目前發(fā)現有DDR1 和DDR2兩種亞型。DDR1 是細胞外基質(zhì)的重要成分，在細胞增殖、分化、存活和黏附過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明DDR1與組織（肝、腎、肺）纖維化和動(dòng)脈粥樣硬等炎癥相關(guān)疾病，以及腫瘤的發(fā)生、轉移以及化療耐藥密切相關(guān)，是治療這些疾病藥物開(kāi)發(fā)的潛在分子靶標。雖然一些Bcr-Abl抑制劑最近被報道可以抑制DDR1 的功能，但這些分子缺乏對DDR1的選擇性，迫切需要高選擇性或特異性DDR1小分子抑制劑作為分子探針來(lái)進(jìn)一步研究DDR1的功能并驗證其作為藥物靶標的可能性。

近日，廣州生物醫藥與健康研究院丁克博士帶領(lǐng)團隊，通過(guò)系統分析DDR1蛋白與其它蛋白激酶的結構差異，成功設計和合成了一系列3-(2-(pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-6-yl)ethynyl) benzamides化合物作為特異性DDR1抑制劑?；衔镆?.6 nM的K_d值與DDR1結合并抑制其功能，而對DDR2, Bcr-Abl, c-Kit等455種激酶不產(chǎn)生明顯影響，是目前特異性最強的DDR1小分子抑制劑。進(jìn)一步研究表明，化合物可以有效抑制高表達DDR1腫瘤細胞的增殖，并抑制腫瘤細胞的遷移、侵潤和黏附；具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（T1/2為15.5h；大鼠口服生物利用度為67.4%）。該研究為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)DDR1 相關(guān)性疾?。[瘤等）藥物提供了重要的先導化合物。

部分研究結果已在國際期刊J. Med. Chem. (2013，DOI: 10.1021/jm301824k)在線(xiàn)發(fā)表，并被Nature旗下SciBX(Science-Business eXchange)作為"distillery"亮點(diǎn)專(zhuān)題報道（DOI: 10.1038/scibx.2013.333）。該項研究獲得科技部973，國家自然科學(xué)基金以及廣東省、廣州市科技計劃項目的經(jīng)費資助。