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科研進(jìn)展
鈀催化2-異腈苯甲酰胺的不對稱(chēng)偶聯(lián)—環(huán)化反應構建軸手性的2-芳基-和2,3-二芳基喹唑啉酮
聯(lián)芳基旋阻異構(atropisomerism)是眾多旋阻異構現象中最普遍的一種。一般認為當旋阻能壘ΔG≥30 Kcal/mol且兩個(gè)芳基具有非對稱(chēng)結構時(shí)，它就具有穩定的軸手性。ΔG越大，軸手性越穩定；而20 < ΔG < 30 Kcal/mol這類(lèi)具有不穩定軸手性的分子在合成中應當避免，特別是在藥物分子的設計與合成中；ΔG < 20 Kcal/mol可以認為沒(méi)有旋阻異構。具有穩定軸手性的聯(lián)芳基結構廣泛存在于手性配體，手性催化劑，天然產(chǎn)物，藥物和生物活性分子中，因此，對映體選擇性合成具有穩定軸手性的聯(lián)芳基化合物是近年來(lái)不對稱(chēng)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)，涌現出大量的優(yōu)秀的合成方法。這些方法從合成策略上大致可以分為三類(lèi)，分別是：1）兩個(gè)芳基物種之間的不對稱(chēng)偶聯(lián)，即構建手性軸；2）通過(guò)不對稱(chēng)環(huán)化或者從環(huán)狀化合物的去中心手性芳構化，構建聯(lián)芳環(huán)結構中的一個(gè)芳環(huán)；和3）對前手性的聯(lián)芳環(huán)結構的修飾，包括不對稱(chēng)去對稱(chēng)化，C-H鍵官能化，不對稱(chēng)開(kāi)環(huán)等。而第4種策略，即通過(guò)同時(shí)構建二芳基軸和芳環(huán)，在軸手性聯(lián)芳基化合物的不對稱(chēng)合成中鮮有報道，目前僅有兩例，而且都是兩個(gè)五員雜環(huán)相聯(lián)的結構。
異腈是一類(lèi)特殊的具有形式上的二價(jià)碳的結構，它參與的多組分反應，如Ugi反應廣為人知。此外，異腈在對過(guò)渡金屬物種特別是鈀物種的遷移插入反應中有著(zhù)廣泛的應用，表現出與CO類(lèi)似的化學(xué)性質(zhì)，但在產(chǎn)物結構上更具復雜性和多樣性。但是，異腈基團和過(guò)渡金屬之間的強配位能力嚴重影響了手性配體和鈀的配位，導致了鈀催化的異腈插入即亞胺化反應很難實(shí)現不對稱(chēng)轉化。中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院朱強研究員課題組長(cháng)期以來(lái)致力于官能化異腈參與的新反應研究，他們利用官能化異腈的策略，成功地在鈀催化的不對稱(chēng)的環(huán)亞胺化反應方面取得突破。他們先后實(shí)現了官能化異腈的不對稱(chēng)去對稱(chēng)化C-H活化的策略實(shí)現了中心手性(ACS Catal. 2017, 7, 3832.)和平面手性 (Org. Lett. 2018, 20, 1837.)的構建，首次將鈀催化的不對稱(chēng)異腈插入反應的ee值提高到90%以上。近日，他們又把這一策略成功應用到軸手性化合物的合成上。
在該反應中，N-烷基-2-異腈基苯甲酰胺和2,6-二取代的碘苯化合物在鈀催化的條件下能夠以高收率和高對映選擇性的合成軸手性2-芳基喹唑啉酮。這一反應的創(chuàng )新點(diǎn)主要體現在以下四個(gè)方面：1）拓展了合成軸手性聯(lián)芳基化合物的第4條策略，即在構建二芳基軸的同時(shí)環(huán)化芳構化，實(shí)現了兩個(gè)不同的六員環(huán)的軸手性聯(lián)芳基化合物的合成；2）首次實(shí)現了軸手性的2-芳基喹唑啉酮的合成，以往的合成都是集中在3位N-芳基手性軸的構建。DFT計算表明所合成的化合物旋阻能壘ΔG>32 Kcal/mol，熱穩定實(shí)驗表明，其中一個(gè)化合物的甲苯溶液加熱到110 oC，12個(gè)小時(shí)以后沒(méi)有觀(guān)測到消旋；3）當用N-（2,4-二甲氧基苯基）-2-異腈基苯甲酰胺作為官能化異腈底物時(shí)，能夠以中等的非對映選擇性和優(yōu)秀的對映選擇性獲得同時(shí)包含兩個(gè)手性軸的2,3-二芳基喹唑啉酮化合物。為相鄰兩根手性軸的同時(shí)構建提供了新的思路；4）合成的軸手性的2-芳基喹唑啉酮可以成功轉化成結構獨特的N，P配體，在初步的鈀催化的不對稱(chēng)烯丙基烷基化（AAA）中表現出良好的不對稱(chēng)誘導效果。
總之，這一研究不僅為合成軸手性聯(lián)芳基化合物以及多個(gè)手性軸的同時(shí)構建提供了新的思路，也為研究具有軸手性的2-芳基喹唑啉酮這類(lèi)新化合物的生物活性以及其衍生物在有機合成中的應用奠定了基礎，同時(shí)這也是官能化異腈在鈀催化的不對稱(chēng)環(huán)亞胺化中應用的成功范例。
相關(guān)工作于2月10日發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上，論文第一作者為廣州健康院2016級博士研究生滕帆，朱強研究員、羅爽副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、生物島實(shí)驗室前沿研究項目、廣東省自然科學(xué)基金、廣西“八桂學(xué)者”計劃項目的支持。同時(shí)，該研究也得到中科院超級計算中心廣州分中心的支持。
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