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　　近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組、南方科技大學(xué)Andrew Hutchins課題組合作開(kāi)發(fā)了單細胞測序分析轉座元件表達的工具包scTE，相關(guān)研究成果于3月5日以“Identifying transposable element expression dynamics and heterogeneity during development at the single-cell level with a processing pipeline scTE”為題，發(fā)表在Nature Communications（《自然·通訊》）雜志上。 

　　轉座元件（TEs）是人類(lèi)基因組中含量最多的遺傳信息，是指一類(lèi)能夠在基因組內移動(dòng)的DNA序列。TEs的插入和跳躍可以改變基因組遺傳信息，是物種進(jìn)化的重要原動(dòng)力。盡管大部分TEs已經(jīng)喪失了“跳躍”的能力，成為了基因組中的“分子化石”。但近年來(lái)研究發(fā)現，TEs可以通過(guò)影響染色質(zhì)表觀(guān)遺傳修飾、轉錄因子結合、RNA編輯以及染色質(zhì)構象等，對基因表達起著(zhù)非常重要的調控作用。單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）是研究細胞命運狀態(tài)的絕佳技術(shù)，近年來(lái)，更多的單細胞測序技術(shù)以及相應的生物信息學(xué)分析方法也在不斷改進(jìn)，總體的目標是擴展能捕獲的信息及挖掘能代表生物學(xué)功能的潛在維度。然而，目前從scRNA-seq數據分析的工具包都只定量基因的表達，分析TEs的表達還比較困難，缺乏相關(guān)研究需要的生物信息學(xué)分析的工具包，因而忽略了基因組中含量最多的TEs來(lái)源的遺傳信息。 

　　為填補這一研究的空白，研究團隊開(kāi)發(fā)了能夠從scRNA-seq數據中同時(shí)定量基因和TEs的表達的生物信息學(xué)工具包——scTE。由于TEs為多拷貝重復序列，與常規基因不同，同一類(lèi)TEs通常有成千上萬(wàn)個(gè)不同的拷貝遍布在全基因組，并且每個(gè)拷貝間的序列高度相似，因此，針對TEs的分析通常難以做到單位點(diǎn)準確定量。為解決這一問(wèn)題，同時(shí)由于常規scRNA-seq只有較短的測序讀長(cháng)的因素，scTE采用了針對TEs家族層面的定量策略，這一策略忽略了基因組位置信息，提高了TEs的定量準確性。研究團隊利用scTE，通過(guò)分析小鼠胚胎發(fā)育和人類(lèi)疾病scRNA-seq數據，發(fā)現了一系列細胞命運、疾病狀態(tài)特異性高表達的TEs，提示這些TEs的表達可能與胚胎發(fā)育或疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，也證明了通過(guò)scRNA-seq分析TEs的表達很有必要。 

　　相對scRNA-seq研究轉錄組而言，單細胞ATAC-seq（scATAC-seq）等單細胞基因組技術(shù)研究的對象是染色質(zhì)，染色質(zhì)開(kāi)放性與表觀(guān)遺傳修飾情況在很大程度上決定了基因表達豐度，以scATAC-seq為代表的單細胞基因組學(xué)技術(shù)的開(kāi)發(fā)，讓獲得“高分辨率”的單細胞精度的染色質(zhì)開(kāi)放/修飾圖譜變?yōu)榭赡?，有利于構建從DNA到RNA再到表型的調控網(wǎng)絡(luò )，尋找與表型強相關(guān)的核心調控因子。然而，以scATAC-seq為代表的單細胞基因組測序數據存在幾個(gè)特點(diǎn)：一）高維度。每個(gè)細胞中可以檢測到可能開(kāi)放的區域可以高達幾十萬(wàn)個(gè)；二）數據的稀疏性。由于技術(shù)原因，導致大量開(kāi)放的區域沒(méi)有檢測到信號。由于以上原因，目前對scATAC-seq數據的生物信息學(xué)還存在比較大的挑戰。研究團隊提出由于TEs多拷貝的特點(diǎn)，通過(guò)累積TEs信號可以去除數據的稀疏性，降低數據的維度，或許能夠有效彌補scATAC-seq數據以上兩個(gè)挑戰。研究團隊利用scTE，發(fā)現僅利用TEs信號，能夠將scATAC-seq數據中主要細胞類(lèi)型區分開(kāi)來(lái)，提示TEs信息對scATAC-seq等單細胞基因組數據的分析是很好的補充。 

　　科學(xué)界普遍認為，TEs被H3K9me3或DNA甲基化等機制沉默，只有在早期胚胎發(fā)育、神經(jīng)細胞等特定少數細胞類(lèi)型或細胞受到表觀(guān)遺傳藥物干擾時(shí)才會(huì )被激活?？蒲腥藛T通過(guò)scTE的研究，可以發(fā)現發(fā)育過(guò)程中存在大量與細胞命運轉化過(guò)程高度相關(guān)的TEs家族，提示TEs參與發(fā)育相關(guān)的功能。病理情況下特定細胞TEs的表達也會(huì )發(fā)生變化，可能具有病理機制或標志物的研究前景。TEs也被發(fā)現作為增強子參與胚胎發(fā)育和免疫應答，如小鼠中轉座元件RLTR13D5作為增強子參與胎盤(pán)發(fā)育，靈長(cháng)類(lèi)特有的轉座元件MER41可以作為增強子快速響應干擾素誘導的免疫應答，因此結合scATAC-seq對TEs區域的數據信息進(jìn)行挖掘是有必要的。綜上，scTE能夠幫助研究者將研究對象擴展到基因之外的常規研究中大量被忽視的有用的遺傳信息。 

　　生物島實(shí)驗室何江平副研究員為本論文的第一作者，中科院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱研究員、南方科技大學(xué)Andrew Hutchins研究員為本論文共同通訊作者。 

　　論文鏈接

　　scTE原理示意圖