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科研進(jìn)展
廣州健康院許永團隊在CBP/p300的PROTAC降解劑研究中獲得進(jìn)展
近日，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院許永研究員課題組報道了一種新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解劑，可用于治療急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）。相關(guān)成果近日以“Discovery of Highly Potent and Efficient CBP/p300 Degraders with Strong In Vivo Antitumor Activity”為題發(fā)表在美國化學(xué)會(huì )（ACS）Journal of Medicinal Chemistry上。
AML是常見(jiàn)的血液惡性腫瘤之一，嚴重威脅患者的生命健康。AML患者的五年總生存率低于40%，而且發(fā)病率隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增加。因此，臨床上亟需開(kāi)展基于新靶標、新機制的抗AML藥物研究。
環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）結合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1結合蛋白（EP300，p300）作為轉錄共激活因子與AML的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近20多年來(lái)，許多CBP/p300小分子抑制劑被報道。其中，CellCentric公司開(kāi)發(fā)的CCS1477率先進(jìn)入臨床1/2期研究，用于白血病、前列腺癌等癌癥的治療。然而，目前還沒(méi)有相關(guān)藥物上市。
許永團隊長(cháng)期致力于CBP/p300小分子抑制劑的研究，并獲得了系統性的研究成果（Eur.?J.?Med.?Chem.?2018；Acta Pharmacol.?Sin.?2019；J. Med. Chem.?2022；Bioorg. Chem.?2024）。然而，CBP/p300小分子抑制劑會(huì )面臨兩個(gè)問(wèn)題：（1）化合物長(cháng)期暴露會(huì )導致耐藥；（2）化合物單獨靶向CBP/p300的HAT或BRD域可能無(wú)法完全消除其功能。因此，迫切需要一種新的策略，以獲得更有效的治療。
蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）是一種利用小分子來(lái)調節蛋白水平的靶向蛋白降解技術(shù)。PROTAC分子可以誘導靶蛋白與E3連接酶相互靠近并，使靶蛋白被泛素化，之后被蛋白酶體降解。在本研究中，我們選擇CCS1477作為CBP/p300的配體，沙利度胺作為E3連接酶CRBN的配體，設計合成了系列CBP/p300 PROTAC分子（圖1）。
通過(guò)系統的構效關(guān)系研究和生物活性評價(jià)，該團隊發(fā)現了兩個(gè)高活性的具有雙芳香環(huán)Linker的CBP/p300降解劑XYD190和XYD198（圖2）。這兩個(gè)降解劑可有效抑制AML細胞系MV4;11的增殖（IC50分別為1.8 nM和0.9 nM），并以CRBN和蛋白酶體依賴(lài)的方式高效地降解CBP和p300蛋白（DC50?< 2?nM）（圖2）。蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，XYD190和XYD198可有效下調CBP/p300蛋白，并且對其它溴結構域家族和分子膠底物的蛋白水平無(wú)明顯影響。在MV4;11異種抑制瘤模型中，XYD190和XYD198可顯著(zhù)抑制腫瘤的生長(cháng)（TGI分別為88%和93%）（圖2）。本研究為AML的治療提供了一種采用新的作用機制的更優(yōu)的候選藥物。
廣州健康院許永研究員和張巖副研究員為共同通訊作者，許永課題組博士研究生胡建康、碩士研究生徐鴻瑞和博士研究生吳天幫為本論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金，廣東省基礎與應用基礎研究項目，廣州市科技計劃項目，廣東省“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗室基金，中科院STS項目，中國博士后科學(xué)基金，廣東省博士后專(zhuān)項的支持。
圖1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解劑的設計策略
圖2. XYD190和XYD198的結構及活性數據